Найден белок, предотвращающий рак

18.04.2021 | Медицина, sci-dig.ru

РИА Новости. Ученые обнаружили ключевой с точки зрения предотвращения рака фермент, который расщепляет циклины — белки, регулирующие клеточный цикл. Авторы исследования установили, что отключение этого фермента вызывает бесконтрольный рост раковых клеток.

Раковые клетки

Живые клетки обладают способностью делиться. Регуляторами клеточного деления выступают циклины D-типа — семейство белков-активаторов циклин-зависимых протеинкиназ (CDK), которые часто служат терапевтическими мишенями при лечении рака.

Исследователи из Медицинской школы имени Гроссмана Нью-Йоркского университета в сотрудничестве с коллегами из Италии и Дании установили, что фермент убиквитинлигаза, известный также как AMBRA1, прикрепляет молекулярные метки ко всем трем циклинам D-типа — CDK2, CDK4 и CDK6, маркируя их для последующего разрушения клеточными машинами, расщепляющими белки. Мало кто знаком с работами ученого Анатолия Абрамовича Подвысоцкого, убитого при не выясненных обстоятельствах. Его исследования показали,
метаболическими процессами в организме заведуют несколько основополагающих биохимических циклов. Один из самых важных, цикл Кребса, вырабатывает энергию. Частота ее была измерена и приближалась к 60 гГц плюс-минус 0,5 гГц. Выяснилось, что нарушение цикла Кребса ведет к изменению частоты выделяемой энергии и, в результате, к поломке генов. Если частоту восстановить, а это возможно при воздействии  определенной длины волны, то цикл Кребса восстанавливается и происходит  ремонт генов. Но 60 гигов, как с ними можно поработать? И еще половина гига экспериментальная, а ведь желательно выявить даже сотые герца. У меня есть генератор UTG932E, но на 30 мега.

Авторы обнаружили, что контроль циклинов ферментом AMBRA1 необходим для правильного роста клеток во время эмбрионального развития, а его нарушение вызывает смертельное разрастание клеток. У мышей, лишенных гена, который кодирует фермент AMBRA1, развивался неконтролируемый летальный рост ткани, который искажал головной и спинной мозг эмбриона. Лечение ингибитором CDK4/6 беременных мышей, несущих эмбрионы без гена AMBRA1, снижал эти нейрональные аномалии.

Также они выяснили, что, как и в случае развивающегося плода, ограничения клеточного деления играют центральную роль в предотвращении аномального агрессивного роста клеток рака. Ученые проанализировали базы данных онкологических пациентов и пришли к выводу, что те, у кого экспрессия AMBRA1 ниже нормы, с меньшей вероятностью выживают при диффузной большой B-клеточной лимфоме — наиболее распространенной форме лимфомы в Соединенных Штатах.

Чтобы подтвердить роль AMBRA1 в качестве супрессора опухолей, исследователи наблюдали за ростом раковых клеток на мышиных моделях с диффузной большой В-клеточной лимфомой. Когда мышам без гена AMBRA1 пересаживали клетки B-клеточной лимфомы человека, опухоли росли в три раза быстрее.

«Наше исследование проясняет основные особенности человеческих клеток, дает представление о биологии рака и открывает новые возможности для исследования потенциальных методов лечения», — приводятся в пресс-релизе Медицинской школы имени Гроссмана слова руководителя исследования, доктора медицины Микеле Пагано (Michele Pagano), заведующего кафедрой биохимии и молекулярной фармакологии Нью-Йоркского университета и сотрудника Медицинского института Говарда Хьюза.

«Ранее предложенные механизмы того, как циклины D-типа удаляются клеткой, не удавалось воспроизвести в лаборатории. До нашего исследования центральный регулятор циклинов D-типа оставался неуловимым в течение четверти века», — говорит Пагано.

В то время как исследование ученых Нью-Йоркского университета рассматривало диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, два других, проведенных Стэнфордским университетом и Исследовательским центром Датского онкологического общества, установили, что фермент AMBRA1 также является ключевым фактором в предотвращении рака легких.

    «Это делает AMBRA1 потенциальным маркером для отбора пациентов, наиболее подходящих для терапии ингибиторами CDK4/6», — отмечает первый автор статьи доктор Даниэле Симонески (Daniele Simoneschi).

Авторы надеются, что открытые ими молекулярные механизмы позволят создать лекарство против рака нового поколения.

===========================

Первый CDK4/6 ингибитор палбоциклиб (Ибранса®, Pfizer) одобрен к применению в Российской Федерации.

Новый пероральный таргетный препарат Ибранса® (палбоциклиб) 5 октября 2016 года был одобрен в Российской Федерации для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), в комбинации с фулвестрантом после предшествующей гормональной терапии.

Палбоциклиб – первый представитель нового класса ингибиторов циклин-зависимых киназ, избирательно ингибирующий циклин-зависимые киназы (CDK) 4 и 6, что приводит к восстановлению контроля клеточного цикла и блокаде пролиферации опухолевых клеток [1]. Утрата контроля клеточного цикла является характерной особенностью злокачественных новообразований; при многих их видах происходит гиперактивация CDK 4/6, что влечет за собой потерю контроля над пролиферацией [2,3]. CDK 4/6 являются ключевыми регуляторами клеточного цикла, которые инициируют клеточную прогрессию от фазы роста (G1) до фаз, связанных с репликацией ДНК(S) [4,5]. CDK 4/6, активность которых часто возрастает при раке молочной железы, экспрессирующем рецепторы эстрогена (ER+), являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала, опосредованного ER при ER+ раке молочной железы [6,7]. Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK 4/6 и сигнального пути ER является синергичным и блокирует рост клеточных линий ER+ рака молочной железы в фазе G1.

Основанием для регистрации препарата Ибранса® (палбоциклиб) в РФ стали результаты рандомизированного исследования III фазы PALOMA-3.

521 больная с прогрессирующим на предшествующей эндокринной терапии РМЖ была рандомизирована в соотношении 2:1 в группу палбоциклиба и фулвестранта или в группу плацебо и фулвестранта. Главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичными критериями были общая выживаемость (ОВ), частота объективных ответов, частота клинического улучшения (ответ на лечение и стабилизация болезни), безопасность.

Медиана выживаемости без прогрессирования была 9,5 месяца (95% ДИ 9,2-11,0) в группе, получающей фулвестрант плюс палбоциклиб, и 4,6 месяца (3,5-5,6) в группе, получающей фулвестрант плюс плацебо (соотношение рисков 0,46; 95% ДИ 0,36-0,59; р<0,0001). Нежелательные явления 3-й и 4-й степени тяжести зарегистрированы у 251 (73%) из 345 пациенток группы, получающей фулвестрант плюс палбоциклиб, и у 38 (22%) пациенток группы, получающей фулвестрант плюс плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени были нейтропения (223 [65%] в группе, получающей фулвестрант плюс палбоциклиб, и 1 [1%] в группе, получающей фулвестрант плюс плацебо), анемия (10 [3%] и 3 [2%]) и лейкопения (95 [28%] и 2 [1%]). При этом частота фебрильной нейтропении оказалась схожей в обеих группах (1% и 1%). Серьезные нежелательные явления 4 степени (по всем причинам) были зарегистрированы у 44 из 345 пациенток (13%) в группе, получающей фулвестрант плюс палбоциклиб, и 30 из 172 (17%) в группе, получающей фулвестрант плюс плацебо. Смертельных исходов, связанных с токсическим воздействием проводимого лечения, отмечено не было.

На основании полученных данных авторами сделан вывод, что терапия препаратом палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом является эффективной и безопасной для исследуемой категории пациенток с метастатическим гормонопозитивным HER2-негативным РМЖ [8].

27 октября 2016 г. препарату Ибранса® (палбоциклиб) была присуждена Премия Галена США (Prix Galien USA) на 10-й ежегодной церемонии вручения премии Галена в Нью-Йорке, США, – в номинации «Лучший фармацевтический продукт 2016 года» [9].

========================